در سال 1380 و در کنسرت آمریکا اولین نشانه های بیماری در بدن ایشان ظاهر و مجبور به عمل جراحی شدند که طی آن یکی از کلیه های ایشان را برداشتند. این خبر در روزنامه ای که توسط اسرافیل شیرچی، خوشنویس برجسته معاصر نوشته شده بود، انتشار گردید.

استاد شجریان بعد از این دوران و با کمک خداوند و دعای دوستداران خود، بهبودی نسبی را حاصل کرده و توانست با استادانی بزرگ بار دیگر کنسرت های بی نظیری را اجرا کند. از جمله این کنسرت ها، کنسرت معروفی بود که به منظور کمک به زلزله زدگان بم بود و استاد در حال ساخت آن بودند. اما در زمانی که این کنسرت آماده اجرا شد، استاد نیز سخت بیمار و خانه نشین شده بودند.

استاد شجریان بعد از دوران سخت بیماری که گذراند، به گروه شهنازی پیوست و همراه آن ها کنسرت های زیادی را اجرا کرد. تابستان 1394 درحالی که استاد شجریان برای اجرای کنسرتی در ساکرامنتو کالیفرنیا قرار داشتند و به مناسبت تولد شاعر مشهور ایرانی مولانا خود را آماده می کردند، دچار سردردی شدید شده که بلافاصله به بیمارستان انتقال داده شدند. پزشکان این بیمارستان در طی مراحل پزشکی که انجام دادند، متوجه بیماری شدند که برای همه افراد شنیدن آن سخت و تاسف بار بود. این خبر نیز باعث شد تا کنسرت وی در قونیه لغو گردد.

با آغاز سال 1395، استاد شجریان با چهره ای متفاوت و برای اولین بار با سر تراشیده ویدئویی از خود منتشر کرد و از مهمان 15 ساله خود که در تن وی بود، خبر داد. این خبر نیز موجب شد تا بسیاری از مردم ایران با شنیدنش غصه دار شوند.

از آن جایی که همه ما این استاد بزرگ را یکی از سرسخت ترین افراد در دستیابی به اهداف می دانستیم اما در طی مصاحبه ای بیان کرد: " من برای رسیدن به اهدافم در هر روز چندین ساعت را برای هر کاری وقت می گذاشتم تا بهترین نتیجه و کیفیت را بدست آورم. اما اکنون دچار بیماری شده ام که چاره ای نداشت ".

استاد شجریان تا چند ماه دیگر در آمریکا ماندگار شد و با آخرین امکانات و بهترین متخصصان تحت مراقبت بود، که این کار خبر از حال خوش استاد می داد. اما این بیماری نبود که به این راحتی از بین برود. در این صورت به ایران بازگشت. در ایران هم استاد آواز ایران با استقبال گرم مردم روبه رو شد و همچنین وزارت بهداشت نیز خبر از قرار دادن امکانات خوبی داد که جهت درمان وی در نظر گرفته بود. استاد در این زمان بار ها و بارها به صورت های مختلفی در بیمارستان های داخلی و خارجی برای درمان بستری شد. باز هم دست از فعالیت های خود نکشید و با انگیزه ای بسیار به کار خود ادامه داد. اما این سرطان سخت همه توان او را گرفته و نمی توانست در صحنه حضور پیدا کند.

این فرد در سال پایانی عمر خود مرداد ماه 99، در بیمارستان جم به دلیل افت شدید فشار بستری و تحت درمان قرار گرفت و سپس پس از گذشت 10 روز به خانه بازگشت. اما در نهایت برای آخرین بار در 13 مهرماه با شرایط عمومی، قلبی و ریوی، تنفسی ناپایدار و افت سطح هوشیاری، افت فشار خون و پلاکت در بخش مراقبت های ویژه پس از گذشت 3 روز، مصادف با روز اربعین در سن 80 سالگی در گذشت و این واقعه باعث شد صدای استاد آواز ایران برای همیشه خاموش شود.  

 صبح امروزشنبه 19 مهرماه 99، پیکر استاد محمدرضا شجریان پس از وداع تلخ خانواده با پدر، بر دوش خانواده و دوستداران در آرامگاه ابدی در کنار موزه آرامگاه فردوسی مشهد به خاک سپرده شد.

روحشان قرین رحمت الهی و نوای جاودانه و بی بدیل "ربنا" بدرقه پرواز با شکوهشان باشد.